阿尔茨海默病主流假说再遭质疑

被称为“脑海中橡皮擦”的阿尔茨海默病，是一种发病机理不清且无法治愈的神经退行性疾病。美国《科学》杂志近期发布调查报道指出，阿尔茨海默病领域一篇16年前的重要奠基性研究论文涉嫌造假，威胁到主流理论“β淀粉样蛋白沉积(Aβ)”，可能对研究方向及新药研发产生影响。

疑似造假

多年来，阿尔茨海默病药物研发主要基于最被认可的“假说”——β淀粉样蛋白沉积。脑部β淀粉样蛋白异常沉积，可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应，导致神经元受损，继而痴呆。而阻止β淀粉样蛋白沉积被认为是最可靠的治疗策略。但几十年来，数以百计以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验以失败告终，越来越多科研人员开始怀疑该假说。

直到2006年，美国明尼苏达大学研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文，在小鼠模型中直接证明β淀粉样蛋白的亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆，这相当于重新给β淀粉样蛋白假说注入“强心针”，当时《自然》评论称Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。

这正是此次被怀疑造假的论文，发现疑点的是美国范德比尔特大学神经学家马修·施拉格。2021年，施拉格意外发现莱内的多篇论文图像有问题，多数论文都与Aβ*56有关，包括在《自然》发表的论文。

施拉格将发现发给《科学》，随后《科学》开展了为期6个月的调查，证据强烈支持施拉格的怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默病研究人员应《科学》要求审查了这些图像，一致认为莱内论文中有几十张图片可能存在问题。

不过，目前对于论文是否确认造假，尚未盖棺论定。《科学》说，需相关研究人员提供完整、未经发表的图像和原始数据来辨别。明尼苏达大学也在审查莱内研究的争议点，或许将耗时数年。

争议难消

《科学》称，施拉格的发现可能威胁阿尔茨海默病领域的主要理论，统计显示，该论文引用数已超过2300次。据报道，美国国家卫生研究院本财年已在β淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病研究总资金的一半。

不过，记者采访的一些神经科学专家说，这篇被质疑的论文尚不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者，即便论文确认造假，对相关研究影响也有限。目前，学术界对于阿尔茨海默病致病机理的主流结论还是β淀粉样蛋白假说，β淀粉样蛋白沉积依然是阿尔茨海默病的重要病理标志，是触发神经变性的病因。

事实上，关于β淀粉样蛋白假说的争议一直存在。广东省智能科学与技术研究院丘志海博士告诉记者，一般认为先有细胞外淀粉样斑块形成，后有神经细胞死亡，但最近也有文章提出“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”，后续相关研究值得期待。

研发黑洞

阿尔茨海默病药物一直是药企研发“黑洞”，几十年投入巨大但收效甚微。研发主要围绕β淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积展开。然而，近年来靶向这两个靶点的药物临床试验鲜有成功，导致“垄断”该领域近30年的β淀粉样蛋白假说面临越来越多质疑。

美国药物研究机构和制药厂商协会的报告显示，1998年至2017年，共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败。

不过专家认为，在争议中前行的阿尔茨海默病新药研发，新靶点和新希望正不断出现，已经进入“大航海时代”。

阿尔茨海默病药物发现基金会发布的报告显示，现有阿尔茨海默病研发管线不仅专注于β淀粉样蛋白和Tau蛋白，而且针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病进程，多达77%的疗法涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的多个领域，包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等。 

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