基因检测疾病的时代到来了么？

基因检测疾病的时代到来了么？
作者: 高翔

科学可以超速发展，却无法实现大跃进。虽然现在已经可以用漱口水检测易感基因，但是利用这些基因进行疾病诊断和预测为时尚早。现阶段，它们对于病因学的意义更大。

2000年6月26日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合宣布，科学家们已绘制完成有史以来人类第一张基因组草图。其后10年间，人类遗传学研究取得了长足进展，其中最令人瞩目的当属全基因组关联分析（Genome Wide Association Study, GWAS）。这类研究，通常将病人和健康人群的数十万个基因位点进行扫描，然后比较两类人群的异同，从而找出与该疾病可能的相关突变基因。通过这个办法，在过去的两三年中，上百种常见疾病或人体特征（如头发颜色）的易感基因被发现，极大地促进了我们对疾病病因和病理的理解。

常见基因突变对人类的危险度并不高。目前所有了解的易感基因加在一起，才能解释常见疾病遗传度中的10％左右。与此同时，不少商业公司（包括中国的公司）不失时机地推出检测常见疾病易感基因的服务。疾病名单包括了癌症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆等，涵盖范围颇广。顾客只要将漱口水寄到指定地址，很快就能知道自己是否携带所检测疾病的致病基因。铺天盖地的广告，使得这类公司的知名度这两年大大增加。根据最近的一项全国性调查，约14％的美国人知道这项服务的存在。因为有了“基因”这个诱人的高科技大旗，加上程序简单，收费适中（价格从数百到上千美元不等），于是乎商家生意兴隆，客户得其所需。看上去皆大欢喜。

那么他们是否真的是“双赢”呢？

常见病基本是多基因疾病。与一些由单基因突变引起的罕见病不同，多种基因和环境因素会同时在其病理过程中发挥作用。因此，当携带危险基因并不意味着以后必然会患相关疾病，不携带也不是说万事大吉。而是指此类基因阳性者患病之可能性略高于他人。所以，这些基因一般被称为“易感基因”，而非“致病基因”。

科学家常用“病例对照”的方法来检测一个基因是否为某病之易感基因。顾名思义，这类研究需要两组人，一组叫“病例”（即病人），一组叫“对照”（无该疾病者，通常是健康人群）。然后比较两组人群在一些基因位点上单个核苷酸变异的比例。比如说，病人人群中有20％的人携带某变异，对照人群只有10％，而且这个差异达到了统计学的显著性，我们就可以假设该基因上的突变与此疾病有关。如果其他研究也得到了类似的结果，该基因和疾病的联系在机理上能被合理解释，我们可以考虑其为可能的易感基因。

必须指出，这种经典方法只能检测到一些常见的基因突变。如果想了解危险程度很高的罕见突变（比如说，突变率<0.1%或者更少），就必须检测上万乃至十几万病人和对照的基因，才有可能进行统计学的比较。这需要很大的财力物力。人类经过了长时间的进化，常见基因突变对人类的危险度并不高。通常发现的易感基因多增加未来患病可能性0.5-1倍左右。目前所有了解的易感基因加在一起，才能解释常见疾病遗传度中的10％左右。因此，利用这些基因进行疾病诊断和预测为时尚早。现阶段，它们对于病因学的意义更大。

问题随之而来，如果我们发现一个健康个体携带某种疾病的易感基因，我们能为他/她做什么？理论上来说，这些基因是与环境因素（包括饮食和生活方式）协同作用的。虽然基因无法改变，但是我们可以通过改变生活方式或者药物来降低其危险性。遗憾的是，目前所谓的“基因治疗”还只是美好的未来，而非现实。基因药物尚处研发阶段，应用遥遥无期。遗传学界不乏天才，颇多“只争朝夕”的实干家，但所缺的是时间。毕竟，相对其他学科来说，它还是太年轻了。科学可以超速发展，却无法实现大跃进。

如果我们还没有准备好，暂时无法给大众提供成熟的、行之有效的基因干预措施，“无为”可能是最好的办法。我们不妨把有限的精力投入科研，而非急于将尚不成熟的研究成果推广并应用于大众，这可能会对大众造成不必要的心理负担和巨大的资源浪费。

今年的美国临床营养学杂志发表了一个有意思的研究。波士顿大学的韦尔纳瑞里（Vernareli）等研究者调查了272名老年痴呆病人的家属，了解他们在知晓自己基因状态后的行为变化。结果显示，在知道自己携带有一种常见老年痴呆的易感基因（apoE*4）之后，相当大比例者开始使用保健品，如维生素E、维生素C等。 然而这批人的饮食和体育锻炼模式并没有显著的改变。需要指出的是，保健品对健康是否有益，尚不清楚，相反，大剂量长时间使用后却有增加各种疾病乃至死亡率的风险。

不少研究发现，在被告知自己某种疾病易感基因检测阳性之后，不少人都经历了抑郁和焦虑。这些心理因素对健康的负面影响要更甚于大多数的易感基因！比如说，抑郁会增加心脏病、糖尿病、帕金森病等诸多慢性病的风险。

只有同时具备临床医学、病理学和遗传学的知识，人们才能够对基因检测的结果做出合理解释。令人遗憾的是，商业公司通常不经过医生，便直接将基因信息提供给受检者。由于受检者多非专业人士，他们往往求助网络或其他非专业渠道去了解易感基因阳性的潜在意义。基因检测结果于是屡屡被误读。更糟糕的是，一些学术界尚有争论基因因其新颖性也被匆匆推向市场，以期获取更大的商业利益。另外，由于没有良好的质量控制，不少公司提供的检测结果也时见错误。虽然美国医学会推荐所有的基因检测必须有医生参与，可惜现实生活中往往不是这样。

举个真实的例子，某健康者花钱做了基因检测，并发现自己携带一种帕金森疾病的易感基因。通过公司提供的资料和网络，她了解到该易感基因会增加帕金森病50％。于是她将此结果错误理解为今后会有50％的可能患帕金森病，并因此而情绪低落。其实，如果只根据这个基因的结果 （不考虑其他环境和基因因素），她未来患帕金森病之可能性仅为阴性者的1.5倍。具体来说，此人60岁以后得帕金森的可能性约为1.5%（美国60岁以上者的患病率为1％左右）。

基因歧视是另一个不容忽视的问题。保险公司在知道客户携带某种易感基因后，可能会直接或间接地增加保费，甚至拒保。现在已经有不少医疗保险公司打着早期诊断、早期治疗的旗号，以远低于市场的价格为其客户提供基因检测。比如说，今年澳大利亚的一家医疗保险公司表示，虽然他们不会直接利用客户基因状态确定其保险价格，但是他们会将相关信息提供给人寿保险公司。最近一项研究表明，在澳大利亚，已经有投保人因为易感基因阳性而受到人寿保险公司的歧视。

令人欣喜的是，2008年11月，美国总统布什签署了《基因信息不歧视条约》（Genetic Information Nondiscrimination Act）禁止保险公司和雇主因为基因信息而区别对待其顾客和雇员。另外，在经过长时间的论证之后，美国FDA终于在今年 6月开始着手整顿和管理（regulate）基因检测市场。已经有五家公司接到FDA发出的整顿通知。未来可能有更多公司会被纳入整顿名单。其效果如何，让我们拭目以待。
（作者系哈佛医学院教师，美国国家科学院医学部营养、创伤、脑专家委员会委员）